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胃癌在全寰宇通盘癌症厌世病例中排行第三。常常在胃癌震动之前通过手术加以放化疗进行疗养，但在莫得等闲的开展胃癌筛查地区，胃癌会诊出来的期间，肿瘤就照旧震动了，比如震动到腹腔，常常这个期间意味着参加了胃癌临了阶段，疗效以及预后很差。因此对胃癌的发生，发展的机制的商榷很宝贵。卵白质赖氨酸的甲基化是一种宝贵的转录后修饰，它不错出动卵白质的功能。卵白质甲基化修饰稳态的失调被报说念调控多种肿瘤的发生发展。

2024年7月24日，MD 安德森的Pawel K. Mazur现实室和斯坦福大学的Or Gozani现实室合营在Nature上发表了著述SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer，揭示了SMYD5甲基化修饰核糖体卵白L40的K22位点促进胃癌的发生发展。

在本商榷中，商榷东说念主员当先通过生信分析发现，赖氨酸甲基震动酶SMYD5在胃癌中权贵上调，且与病东说念主的生计期透显露极强的负关系性。

为了商榷这背后的机理，商榷东说念主员通过CRISPR-Cas9系统以及卵白质质谱技巧果决出SMYD5的底物是核糖体卵白RPL40，且在RPL40的K22位点进行三甲基化修饰。后续的回补现实充分表现注解了RPL40K22me3简直只依赖于SMYD5的催化活性。

进一步的商榷发现，RPL40K22位点的三甲基化促进了核糖体翻译卵白的遵守，而且是在翻译蔓延的阶段。商榷东说念主员通过polysome-seq发现，RPL40K22me3促进了胃癌发生发展关系基因ATF6, CCND1, CDK4, MAPK7, NRAS, SOX9, SRF等的翻译。

随后在多种胃癌细胞系中发现，SMYD5敲除简直权贵阻止了肿瘤在体内，体外的助长，而且这个作用依赖于SMYD5对RPL40K22位点的三甲基化修饰。

商榷东说念主员还应用两种转基因小鼠的胃癌模子进一步表现注解SMYD5权贵阻止了胃癌的发生，发展，以及震动，极大的延长了小鼠的生计期。

此外，商榷东说念主员还筛选出SMYD5敲除的胃癌细胞关于PI3K阻止剂Omipanisib愈加敏锐。在小鼠胃癌腹腔震动模子中，Omipanisib简直关于SMYD5敲除的肿瘤有更好地疗效，然而没能绝对淹没肿瘤。于是，商榷东说念主员引入了CAR-T和谐疗法。现实发现，Omipanisib和CAR-T 联用绝对淹没了小鼠腹腔内的肿瘤细胞。

图1. SMYD5通过RPL40K22me3促进胃癌发生的样式图

总之，本商榷发现了甲基震动酶SMYD5通过调控核糖体卵白RPL40K22位点的三甲基化来促进关系原癌基因的翻译抒发，进而促进了胃癌的发生与发展。由于SMYD5敲除的小鼠发育助长平方，因此阻止SMYD5不会有on-target毒性，而且SMYD5阻止剂和Omipanisib联用关于疗养胃癌有更好的疗效，进一步的与CAR-T疗法联用能绝对调养胃癌。

本商榷是MD 安德森的Mazur Lab和斯坦福大学的Gozani Lab合营完成。Juhyung Park和吴季波是论文的共同第一作家。

值得一提的是，2024年8月6日，复旦大学生物医学商榷院 (IBS) 蓝斐现实室在Cell Research上发表论文SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma，发现SET和MYND结构域眷属的SMYD5成员粗造通过三甲基化核糖体卵白RPL40的K22位点，提升细胞举座翻译水平，促进肝癌的发生发展。

蓝斐商榷团队通过体外酶活筛选明确SMYD5粗造特异性催化RPL40 K22位点的三甲基化。此前有报说念以为SMYD5粗造催化H3K36的甲基化，商榷团队也通过酶活现实及串联质谱表现注解，其催化RPL40 K22位点的活性远远高于其组卵白催化活性。商榷团队后续进一步考据了在细胞内RPL40 K22位点的三甲基化亦然由SMYD5认真催化的。

通过分析已有的高分裂率核糖体结构，商榷东说念主员发现RPL40 K22位点位于核糖体GAC催化活性中心，联接P-stalk及核糖体翻译蔓延因子eEF1A和eEF2结合的场所。甲基化的存在与否很可能影响翻译蔓延经过中的构象改换进度或速度，进一步影响举座翻译遵守。针对这一假念念，商榷东说念主员当先通过AHA-Click、SUnSET 和Ribo-seq等实考据实SMYD5丢失后，肝癌细胞举座翻译输出下跌。结合近期领域内火热的核糖体碰撞商榷，商榷东说念主员对细胞进行了disome分析，发现RPL40K22甲基化丢失后细胞会发生翻译蔓延问题，产生更多的核糖体碰撞事件，并更容易被相应翻译蔓延阻止剂激活下流p-P38的磷酸化，导致核糖体压力应付，影响细胞的生计。这亦然初次报说念核糖体上修饰的丢失会引起蔓延碰撞事件，对领域内的关系商榷具有启示真义。对应Nature商榷团队通过polysome profiling等现实发现SMYD5丢失也会影响胃癌细胞的卵白合成速度，说明SMYD5及RPL40 K22甲基化在不同类型的癌症细胞翻译经过中齐上演着宝贵扮装。

通过TCGA数据库、过往商榷数据及复旦大学中山病院肝外科现存样分内析，蓝斐商榷团队进一步发现SMYD5在肝癌患者的癌组织中高抒发，况兼抒发量与预青年计期呈负关系。径直敲除SMYD5虽不会权贵影响肝癌细胞的助长，但通过含有几百种化合物的阻止剂库筛选，商榷东说念主员发现丢失SMYD5的肝癌细胞对mTOR通路阻止剂权贵敏锐，并通过细胞移植皮下瘤模子(CDX)和病东说念主组织移植皮下瘤模子(PDX)进一步表现注解丢失SMYD5偏激底物甲基化与mTOR通路阻止剂联用对肝癌的发生发展具有邃密的阻止成果。值得一提的是，SMYD5全身敲除的小鼠存活莫得任何问题（IMPC 海外小鼠表型中心数据），况兼在原发性肝癌模子中具有邃密的肿瘤违反表型，体现SMYD5手脚疗养药靶邃密的应用远景。

而Nature商榷团队雷同发现SMYD5丢失的胃癌细胞对mTOR通路阻止剂更为敏锐，并瞎想了完善的动物现实有缱绻，和谐免疫疗养，大大提升了患癌小鼠的生计期，具有很高的临床疗养参考价值。

总的来说，这两项商榷揭示了SMYD5通过甲基化核糖体卵白RPL40，参与翻译蔓延，调控翻译活力，促进肿瘤发生发展的生物学经过，况兼将赖氨酸甲基化调控的宝贵性从转录层面拓展到翻译层面。合理当用核糖体这一甲基化开关，有望为临床癌症疗养提供新的妙技。（起首：黄灿华教悔现实室）

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